ទិដ្ឋភាពទូទៅ៖ CAR-T cell therapy គឺជាអ្វី? A

ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR-T ជាទម្រង់ព្យាបាលភាពស៊ាំមហារីកមួយប្រភេទ (cellular immunotherapy) ដែលយកកោសិកា T ភាពស៊ាំផ្ទាល់ខ្លួនរបស់អ្នកជំងឺ មកកែច្នៃហ្សែននៅក្រៅខ្លួន ឲ្យបញ្ចេញឧបករណ៍ទទួលសញ្ញាសិប្បនិម្មិត (chimeric antigen receptor — CAR) លើផ្ទៃកោសិកា ដែលអាចស្គាល់ប្រូតេអ៊ីនជាក់លាក់នៅលើផ្ទៃកោសិកាមហារីក។ តាមការពិពណ៌នារបស់វិទ្យាស្ថានជាតិមហារីក (National Cancer Institute — NCI) សហរដ្ឋអាមេរិក CAR ជួយឲ្យកោសិកា T «ចាប់ភ្ជាប់» ជាមួយប្រូតេអ៊ីនទាំងនោះ (ហៅថា antigen) ដែលមាននៅលើផ្ទៃកោសិកាមហារីក។

ចំណុចខុសពីថ្នាំធម្មតា គឺ CAR-T ជា «ការព្យាបាលរស់» (living therapy) — ផលិតម្តងសម្រាប់អ្នកជំងឺម្នាក់ៗ ចាក់តែម្តង ជាជាងលេប ឬចាក់ថ្នាំម្តងហើយម្តងទៀត។ FDA បានចាត់ថ្នាក់ផលិតផលទាំងនេះជា «ការព្យាបាលហ្សែន» (gene therapy) ព្រោះពាក់ព័ន្ធនឹងការកែច្នៃសម្ភារៈហ្សែននៃកោសិកា។ អត្ថបទនេះនឹងតាមដានផ្នែកបួន៖ គោលគំនិតមូលដ្ឋាន (ផ្នែក B) ភស្តុតាងប្រសិទ្ធភាពសម្រាប់ជំងឺដែលបានអនុម័ត (ផ្នែក C-D) ហេតុអ្វីផលិតកម្មស្មុគស្មាញ-ចំណាយច្រើន (ផ្នែក F-H) និងការស្រាវជ្រាវអនាគតឆ្ពោះទៅរក CAR-T បែប «ត្រៀមរួច» (ផ្នែក K)។

ដំណើរការមូលដ្ឋាន៖ ការកែច្នៃកោសិកា T ជា «ថ្នាំរស់» B

ជំហានទូទៅដែលរបាយការណ៍វិទ្យាសាស្ត្រ និងឯកសាររបស់ NCI ពិពណ៌នា មានដូចនេះ៖ ដំបូងគ្រូពេទ្យប្រមូលឈាមអ្នកជំងឺ ហើយញែកយកតែកោសិកា T តាមវិធីហៅថា leukapheresis។ បន្ទាប់មកកោសិកា T ទាំងនោះត្រូវបញ្ជូនទៅមន្ទីរពិសោធន៍ផលិត ដើម្បីបញ្ចូលហ្សែន CAR ចូលទៅក្នុងកោសិកា (ជាទូទៅប្រើវីរុសកាកសំណល់ជា «យានដឹកជញ្ជូន» ហ្សែន — ពិពណ៌នាកម្រិតគោលគំនិតតែប៉ុណ្ណោះ)។

កោសិកា T ដែលបានកែច្នៃរួច ត្រូវបានបង្កើនចំនួនក្នុងមន្ទីរពិសោធន៍ រហូតបានចំនួនគ្រប់គ្រាន់ ត្រូវឆ្លងកាត់ ការត្រួតពិនិត្យគុណភាព (release testing) មុននឹងដឹកជញ្ជូនត្រឡប់ទៅមន្ទីរពេទ្យវិញ។ អ្នកជំងឺទទួលការព្យាបាលគីមី «lymphodepleting» ខ្លីមួយមុននឹងចាក់កោសិកា ដើម្បីជម្រុញឲ្យប្រព័ន្ធភាពស៊ាំទទួលយក ហើយកោសិកា CAR-T បង្កើនចំនួនកាន់តែប្រសើរនៅក្នុងខ្លួន — បន្ទាប់មកទើបចាក់កោសិកា CAR-T ត្រឡប់ចូលទៅវិញតាមសរសៃឈាម។

1. ប្រមូលកោសិកា T អ្នកជំងឺ (leukapheresis)
2. ដឹកជញ្ជូនកោសិកាទៅមន្ទីរផលិត
3. បញ្ចូលហ្សែន CAR ចូលកោសិកា T (ក្រៅខ្លួន)
4. បង្កើនចំនួនកោសិកា + ត្រួតពិនិត្យគុណភាព
5. ដឹកជញ្ជូនត្រឡប់ទៅមន្ទីរពេទ្យ (ជាកក)
6. គីមីព្យាបាល lymphodepleting បន្តដោយចាក់ត្រឡប់ចូលខ្លួន

• មិនមែនការពិត៖ កោសិកា CAR-T ជាថ្នាំស្តង់ដារដែលអាចផលិតទុកជាស្តុកជាមុន ដូចថ្នាំគ្រាប់ធម្មតា
• ជាការពិត៖ ផលិតផលអនុម័តភាគច្រើនបច្ចុប្បន្ន ជាប្រភេទ autologous — ធ្វើពីកោសិកាអ្នកជំងឺខ្លួនឯង ផលិតដាច់ដោយឡែករៀងម្នាក់ៗ (លម្អិតនៅផ្នែក F) លើកលែងតែការស្រាវជ្រាវ allogeneic ដែលកំពុងសាកល្បង (ផ្នែក K)

ការអនុម័តដំបូង៖ មហារីកឈាមកុមារ និងទិន្នន័យសាកល្បង ELIANA C

ក្រុមហ៊ុន Novartis (ស្វីស) ទទួលបានការអនុម័តពី FDA ដំបូងគេសម្រាប់ផលិតផល CAR-T ថ្ងៃទី ៣០ សីហា ២០១៧ សម្រាប់ថ្នាំ Kymriah (tisagenlecleucel) — ព្យាបាលកុមារ និងមនុស្សវ័យក្មេងអាយុរហូតដល់ ២៥ឆ្នាំ ដែលមានជំងឺ មហារីកឈាមប្រភេទ B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) កម្រិត relapsed ឬ refractory (មិនឆ្លើយតប ឬកើតឡើងវិញបន្ទាប់ពីព្យាបាលស្តង់ដារ)។ FDA ខ្លួនឯងបានចាត់ទុកព្រឹត្តិការណ៍នេះថាជា «ការអនុម័តការព្យាបាលហ្សែនដំបូងគេ» នៅសហរដ្ឋអាមេរិក។

មូលដ្ឋានទិន្នន័យសម្រាប់ការអនុម័តនេះ គឺការសាកល្បងព្យាបាល ELIANA — ការសាកល្បងគ្លីនិកដំណាក់កាលទី២ (phase 2) មិនប្រៀបធៀបជាមួយក្រុមត្រួតពិនិត្យ (single-arm) ដែលលទ្ធផលបានចុះផ្សាយក្នុងទស្សនាវដ្តី New England Journal of Medicine (NEJM) ដោយក្រុមអ្នកនិពន្ធនាំមុខ Maude និងសហការី ក្នុងឆ្នាំ ២០១៨។ ការសិក្សានេះរាយការណ៍អត្រា ធូរស្បើយពេញលេញ ឬស្ទើរពេញលេញ (overall remission) ប្រមាណ ៨១% ក្នុងចំណោមអ្នកជំងឺដែលអាចវាយតម្លៃបាន ក្នុងរយៈពេល ៣ខែក្រោយចាក់។ ដោយសារនេះជាការសិក្សា single-arm — គ្មានក្រុមប្រៀបធៀបទទួលការព្យាបាលផ្សេង — ការសន្និដ្ឋានពី ប្រសិទ្ធភាពប្រៀបធៀបផ្ទាល់មានកម្រិត តាមស្តង់ដារភស្តុតាងវិទ្យាសាស្ត្រ។

នៅសហភាពអឺរ៉ុប ទីភ្នាក់ងារឱសថអឺរ៉ុប (European Medicines Agency — EMA) បានផ្តល់ការអនុញ្ញាតលក់ (marketing authorisation) ដល់ Kymriah ថ្ងៃទី ២៣ សីហា ២០១៨ សម្រាប់ជំងឺ B-cell ALL និង diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) តាមឯកសារផ្លូវការរបស់ EMA ខ្លួនឯង។

ការពង្រីកទៅមហារីកផ្សេងទៀត៖ Lymphoma និង Myeloma D

ប្រាំពីរសប្តាហ៍ក្រោយ Kymriah កាលបរិច្ឆេទ ១៨ តុលា ២០១៧ FDA បានអនុម័ត Yescarta (axicabtagene ciloleucel) ផលិតដោយ Kite Pharma (ក្រោយក្លាយជាផ្នែកនៃ Gilead Sciences) សម្រាប់មនុស្សពេញវ័យដែលមានជំងឺ large B-cell lymphoma កម្រិត relapsed/refractory ក្រោយព្យាបាលបានពីរជួរឬលើសនេះ។ មូលដ្ឋានទិន្នន័យ គឺការសាកល្បង ZUMA-1 ចុះផ្សាយក្នុង NEJM ២០១៧ (Neelapu et al.) រាយការណ៍អត្រាឆ្លើយតបទាំងមូល (objective response rate) ៨២% និងអត្រាធូរស្បើយពេញលេញ ៥៤%។

បន្ទាប់មក FDA បន្តអនុម័តផលិតផលបន្ថែមមួយចំនួន៖ Tecartus (brexucabtagene autoleucel — Kite/Gilead) ឆ្នាំ ២០២០ សម្រាប់ mantle cell lymphoma; Breyanzi (lisocabtagene maraleucel — Bristol Myers Squibb) ខែកុម្ភៈ ២០២១ សម្រាប់ large B-cell lymphoma (ការសាកល្បង TRANSCEND NHL 001); Abecma (idecabtagene vicleucel — Bristol Myers Squibb) ខែមីនា ២០២១ ជាផលិតផលដំបូងគេកំណត់គោលដៅប្រូតេអ៊ីន BCMA សម្រាប់ myeloma ដោយផ្អែកលើការសាកល្បង KarMMa (NEJM ២០២១ Munshi et al.); និង Carvykti (ciltacabtagene autoleucel — អភិវឌ្ឍដោយ Legend Biotech រួមជាមួយ Janssen Biotech ក្រុមហ៊ុនបុត្រសម្ព័ន្ធ Johnson & Johnson) ខែកុម្ភៈ ២០២២ សម្រាប់ myeloma ដែរ ដោយផ្អែកលើការសាកល្បង CARTITUDE-1 ចុះផ្សាយក្នុងទស្សនាវដ្តី The Lancet ២០២១ (Berdeja et al.)។ តាមទិន្នន័យថ្មីបំផុតរបស់ NCI ចំនួនផលិតផល CAR-T ដែល FDA បានអនុម័តឡើងដល់ ៧ បន្ទាប់ពី Aucatzyl (obecabtagene autoleucel — Autolus Therapeutics) ត្រូវបានអនុម័តខែវិច្ឆិកា ២០២៤ សម្រាប់ជំងឺ ALL ក្នុងមនុស្សពេញវ័យ។

ការសាកល្បងជំហានក្រោយក៏បានផ្លាស់ប្តូរតួនាទី CAR-T ពី «ជម្រើសចុងក្រោយ» ទៅជា «ជួរដំបូង»៖ ការសាកល្បង ZUMA-7 (NEJM ២០២២ Locke et al.) រាយការណ៍ថា Yescarta ប្រើជាការព្យាបាលជួរទី២ ផ្តល់អត្ថប្រយោជន៍ខាងសង្គ្រោះមិនឲ្យជំងឺវិវត្តលើសពីការព្យាបាលស្តង់ដារ (autologous stem cell transplant) ចំណែក CARTITUDE-4 (NEJM ២០២៣ San-Miguel et al.) រាយការណ៍ស្រដៀងគ្នាសម្រាប់ Carvykti ក្នុងអ្នកជំងឺ myeloma ជួរព្យាបាលមុន — ជាទិន្នន័យសាកល្បងប្រៀបធៀបផ្ទាល់ (randomized) ដែលមានកម្រិតភស្តុតាងខ្ពស់ជាងការសិក្សា single-arm ដំបូង។

ផលរំខានធ្ងន់ធ្ងរ៖ CRS, ICANS និងកម្មវិធី REMS E

ការសាកល្បងព្យាបាល និងឯកសាររបស់ FDA រាយការណ៍ថា CAR-T អាចបណ្តាលឲ្យកើតផលរំខានស្រួចស្រាវពីរប្រភេទសំខាន់៖ រោគសញ្ញាបញ្ចេញសារធាតុ cytokine ច្រើនហួស (cytokine release syndrome — CRS) — អាចបណ្តាលឲ្យគ្រុនក្តៅ សម្ពាធឈាមធ្លាក់ចុះ ត្រូវការសម្រាកព្យាបាលក្នុងផ្នែកយកចិត្តទុកដាក់ពិសេស (ICU) ក្នុងករណីធ្ងន់ធ្ងរ — និងរោគសញ្ញាប្រព័ន្ធប្រសាទទាក់ទងកោសិកាភាពស៊ាំ (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome — ICANS) ដែលអាចមានរោគសញ្ញាច្របូកច្របល់គំនិត ឬប្រកាច់ក្នុងករណីធ្ងន់ធ្ងរ។ FDA ដាក់ព័ត៌មានទាំងនេះជា «boxed warning» — កម្រិតព្រមានធ្ងន់ធ្ងរបំផុតលើស្លាកផលិតផលរបស់ខ្លួន — លើផលិតផល CAR-T ដែលបានអនុម័តទាំងអស់។

ក្នុងឆ្នាំ ២០១៧ ដំណាលគ្នាជាមួយការអនុម័ត Kymriah FDA ក៏បានពង្រីកការអនុម័តថ្នាំ tocilizumab (ឈ្មោះពាណិជ្ជកម្ម Actemra ជា monoclonal antibody ទប់ស្កាត់ receptor IL-6) ជាថ្នាំសម្រាប់គ្រប់គ្រង CRS ធ្ងន់ធ្ងរជាពិសេស — ជាការសម្រេចបទបញ្ជាដែល FDA ខ្លួនឯងបានចុះផ្សាយជាផ្លូវការ។ NCI រាយការណ៍ថា tocilizumab និងស្តេរ៉ូអ៊ីត ជាវិធីគ្រប់គ្រងសំខាន់ដែលប្រើប្រាស់ជាទូទៅ។

ដោយសារហានិភ័យទាំងនេះ FDA តម្រូវឲ្យផលិតផល CAR-T ម្នាក់ៗចែកចាយបានតែតាមរយៈកម្មវិធីគ្រប់គ្រងហានិភ័យពិសេស ហៅថា REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) — មន្ទីរពេទ្យ ឬមណ្ឌលព្យាបាលត្រូវទទួលការបញ្ជាក់សម្គាល់ជាមុន បុគ្គលិកត្រូវទទួលការបណ្តុះបណ្តាលស្គាល់-គ្រប់គ្រង CRS/ICANS មុននឹងមានសិទ្ធិចាក់ថ្នាំទាំងនេះបាន — លក្ខខណ្ឌនេះទាក់ទងទៅនឹងចំណុចលទ្ធភាពទទួលបានភូមិសាស្ត្រនៅផ្នែក J ខាងក្រោម។

• មិនមែនការពិត៖ CAR-T ជាការចាក់ថ្នាំសាមញ្ញនៅគ្លីនិកក្រៅ (outpatient) ដូចការចាក់ថ្នាំគីមីធម្មតា
• ជាការពិត៖ អ្នកជំងឺភាគច្រើនត្រូវសម្រាកនៅមន្ទីរពេទ្យក្នុងមណ្ឌលបញ្ជាក់ REMS រយៈពេលមួយទៅពីរសប្តាហ៍ ដើម្បីតាមដានផលរំខាន

ហេតុអ្វីផលិតកម្មស្មុគស្មាញ៖ ដំណើរការផ្ទាល់ខ្លួនអ្នកជំងឺម្នាក់ៗ F

ខុសពីថ្នាំម៉ូលេគុលតូច ឬអង់ទីករ (antibody) ដែលផលិតជាបាច់ធំសម្រាប់អ្នកជំងឺរាប់ពាន់នាក់ក្នុងពេលតែមួយ ផលិតផល CAR-T ភាគច្រើនបច្ចុប្បន្នជាប្រភេទ «autologous» — ត្រូវផលិតដាច់ដោយឡែករៀងមួយសម្រាប់អ្នកជំងឺជាក់លាក់ម្នាក់ៗ ពីកោសិការបស់អ្នកជំងឺនោះខ្លួនឯង។ តាមរបាយការណ៍ព័ត៌មានជំនួញ (ដូចជា STAT News, Reuters) នេះជាមូលហេតុរចនាសម្ព័ន្ធចម្បងដែលកំណត់ថា ក្រុមហ៊ុនមិនអាចផលិតទុកជាស្តុកជាមុន ដូចថ្នាំបែបធម្មតាបានឡើយ — រាល់ការស្នើសុំពីអ្នកជំងឺម្នាក់ត្រូវការសកម្មភាពផលិតកម្មដាច់ដោយឡែកមួយជុំ។

រយៈពេលដែលរបាយការណ៍ឧស្សាហកម្មហៅថា «vein-to-vein» (ពីការប្រមូលឈាមរហូតដល់ចាក់ត្រឡប់ចូលខ្លួន) ជាទូទៅចំណាយពេលប្រមាណ ៣ ទៅ ៥ សប្តាហ៍ តាមការបញ្ចេញផ្សាយពីឧស្សាហកម្ម និងអក្សរសិល្ប៍ភស្តុភារព្យាបាល ថ្វីត្បិតតែពេលវេលានេះប្រែប្រួលទៅតាមករណី។ រយៈពេលនេះមានសារៈសំខាន់ខាងគ្លីនិក ព្រោះជំងឺមហារីកឈាមកម្រិតធ្ងន់ធ្ងរអាចវិវត្តខណៈអ្នកជំងឺកំពុងរង់ចាំ — ជាហេតុដែលអ្នកជំងឺមួយចំនួនត្រូវការការព្យាបាល «bridging» (ការព្យាបាលបណ្តោះអាសន្នដើម្បីគ្រប់គ្រងជំងឺ) ក្នុងអំឡុងពេលរង់ចាំផលិតកម្ម តាមអក្សរសិល្ប៍ជំនាញឯកទេសមហារីកឈាម។

ក្នុងឆ្នាំដំបូងៗនៃការដាក់លក់ មានករណីរាយការណ៍ជាសាធារណៈអំពីការរឹតត្បិតសមត្ថភាពផលិតកម្ម និងការពន្យារពេលមួយចំនួន — ជាហេតុនាំឲ្យក្រុមហ៊ុនធំៗវិនិយោគពង្រីករោងចក្រផលិតកម្មរបស់ខ្លួន (លម្អិតទីតាំងនៅផ្នែក G) ដើម្បីកាត់បន្ថយពេលរង់ចាំ និងបង្កើនចំនួនអ្នកជំងឺដែលអាចទទួលការព្យាបាលបានក្នុងមួយឆ្នាំ តាមការចុះផ្សាយសាធារណៈរបស់ក្រុមហ៊ុននីមួយៗ។

ខ្សែច្រវ៉ាក់ត្រជាក់ និងពេលវេលា «សរសៃឈាមទៅសរសៃឈាម» G

បន្ថែមលើពេលវេលាផលិតកម្ម ខ្សែច្រវ៉ាក់ភស្តុភារ (logistics) ក៏ជាកត្តាស្មុគស្មាញមួយទៀត តាមរបាយការណ៍ឧស្សាហកម្មកោសិកា-ព្យាបាល៖ កោសិកាដែលប្រមូលបានពីមណ្ឌល apheresis ត្រូវកកដោយចំហាយអាសូតរាវ (cryopreservation) រួចដឹកជញ្ជូន ជាញឹកញាប់ឆ្លងកាត់ព្រំដែនអន្តរជាតិ ទៅកាន់រោងចក្រផលិតកម្មកណ្តាល រួចត្រូវដឹកជញ្ជូនត្រឡប់ជាកកទៅមណ្ឌលព្យាបាលវិញ ដើម្បីលាយកម្តៅ (thaw) និងចាក់ចូលអ្នកជំងឺ។ ឧស្សាហកម្មនេះហៅដំណើរការតាមដាន «chain of identity/custody» ជាលក្ខខណ្ឌបទបញ្ជាដ៏តឹងរឹង ដើម្បីធានាថាអ្នកជំងឺម្នាក់ៗទទួលបានតែកោសិកាដែលកែច្នៃពីខ្លួនឯងវិញប៉ុណ្ណោះ។

ក្រុមហ៊ុនផលិតផលធំៗបានបញ្ចេញផ្សាយជាសាធារណៈអំពីទីតាំងរោងចក្រកណ្តាលរបស់ខ្លួន៖ Novartis ប្រើរោងចក្រនៅ Morris Plains រដ្ឋញូជើស៊ី សហរដ្ឋអាមេរិក (ក្រោយបន្ថែមទីតាំង Les Ulis នៅប្រទេសបារាំង ដើម្បីពង្រីកសមត្ថភាពសម្រាប់អឺរ៉ុប); Kite/Gilead ប្រើរោងចក្រនៅ El Segundo រដ្ឋកាលីហ្វ័រញ៉ា; ចំណែក Bristol Myers Squibb ប្រើរោងចក្រនៅ Summit រដ្ឋញូជើស៊ី — តាមព័ត៌មានដែលក្រុមហ៊ុននីមួយៗបានប្រកាសជាសាធារណៈ។

ការប្រមូលផ្តុំផលិតកម្មនៅមណ្ឌលកណ្តាលចំនួនតិចនេះ ត្រូវបានរាយការណ៍ថាជាកត្តាចម្បងមួយ ដែលទាំងជំរុញតម្លៃខ្ពស់ (ដោយសារហេដ្ឋារចនាសម្ព័ន្ធភស្តុភារពិសេស) និងបង្កើតគម្លាតលទ្ធភាពទទួលបានតាមភូមិសាស្ត្រ — អ្នកជំងឺនៅឆ្ងាយពីមណ្ឌល apheresis ឬមណ្ឌលព្យាបាលបញ្ជាក់ REMS ត្រូវទទួលបន្ទុកចំណាយធ្វើដំណើរ-ស្នាក់នៅបន្ថែម ក្រៅពីតម្លៃការព្យាបាលខ្លួនឯង — ចំណុចដែលនឹងពិភាក្សាបន្តនៅផ្នែក J។

តម្លៃបញ្ជីរាប់សែនដុល្លារ H

នៅពេលដាក់លក់លើកដំបូង ក្រុមហ៊ុននីមួយៗបានប្រកាសតម្លៃបញ្ជី (list price) ជាសាធារណៈ តាមការចុះផ្សាយរបស់សារព័ត៌មានជំនួញឱសថនៅពេលនោះ៖ Kymriah សម្រាប់ជំងឺ ALL កុមារកំណត់តម្លៃ $៤៧៥,០០០ ក្នុងឆ្នាំ ២០១៧ (ក្រោយកំណត់តម្លៃខុសគ្នាសម្រាប់ការប្រើលើ lymphoma ប្រមាណ $៣៧៣,០០០); Yescarta កំណត់ $៣៧៣,០០០ ក្នុងឆ្នាំដដែល; Tecartus ប្រមាណ $៣៩៩,០០០; Breyanzi ប្រមាណ $៤១០,៣០០; Abecma ប្រមាណ $៤១៩,៥០០; និង Carvykti ប្រមាណ $៤៦៥,០០០ ក្នុងឆ្នាំ ២០២២។ សូមកត់សម្គាល់ថា លេខទាំងនេះជា «តម្លៃបញ្ជី» តាមការចុះផ្សាយនៅពេលចាប់ផ្តើមលក់ — មិនចាំបាច់ស្មើនឹងចំនួនប្រាក់ដែលក្រុមហ៊ុនធានារ៉ាប់រង ឬអ្នកជំងឺបង់ជាក់ស្តែងឡើយ ក្រោយការចរចាបញ្ចុះតម្លៃដែលជាទូទៅរក្សាការសម្ងាត់។

ថ្លៃដើមព្យាបាលសរុប ដែលរួមទាំងការសម្រាកមន្ទីរពេទ្យសម្រាប់គ្រប់គ្រង CRS/ICANS ការធ្វើ apheresis និងគីមីព្យាបាល lymphodepleting ត្រូវបានរាយការណ៍ក្នុងអក្សរសិល្ប៍សេដ្ឋកិច្ចសុខភាព (ដូចជាទស្សនាវដ្តី JAMA Network Open) ថាអាចខ្ពស់ជាងតម្លៃបញ្ជីតែម្នាក់ឯង — ជួនកាលលើសពីមួយលានដុល្លារក្នុងករណីមានផលរំខានធ្ងន់ធ្ងរ។

Novartis បានប្រកាសនៅពេលដាក់លក់ Kymriah ឆ្នាំ ២០១៧ នូវគំរូតម្លៃ «ផ្អែកលើលទ្ធផល» (outcomes-based) ដែលទាក់ទងការទូទាត់ជាមួយការឆ្លើយតបព្យាបាលរបស់អ្នកជំងឺនៅចំណុចពេលកំណត់ណាមួយ — ជាការប្រកាសនៅពេលនោះ។ ប៉ុន្តែសារព័ត៌មានជំនួញក្រោយមកបានរាយការណ៍ថា វិធីនេះជួបឧបសគ្គខាងការទូទាត់ជាមួយ CMS ក្នុងការអនុវត្តជាក់ស្តែង ហើយមិនត្រូវបានចម្លងតាមយ៉ាងទូលំទូលាយក្នុងឧស្សាហកម្មនោះទេ។

ការឆ្លើយតបប្រព័ន្ធសុខភាព៖ CMS, ICER និង NICE I

នៅសហរដ្ឋអាមេរិក មជ្ឈមណ្ឌលសេវាកម្ម Medicare & Medicaid (CMS) បានឆ្លើយតបចំពោះតម្លៃខ្ពស់លើសពីរបៀបទូទាត់មន្ទីរពេទ្យធម្មតា ដោយបង្កើតយន្តការទូទាត់បន្ថែមសម្រាប់បច្ចេកវិទ្យាថ្មី (New Technology Add-on Payment និងយន្តការស្រដៀងគ្នាបន្តបន្ទាប់) ដើម្បីជួយគ្របដណ្តប់ចំណាយមន្ទីរពេទ្យសម្រាប់ការចាក់ CAR-T — តាមឯកសារ CMS ខ្លួនឯង។

អង្គការវាយតម្លៃឯករាជ្យ ICER (Institute for Clinical and Economic Review) ដែលមិនមែនជាស្ថាប័នរដ្ឋាភិបាល បានចេញរបាយការណ៍វាយតម្លៃតម្លៃព្យាបាល CAR-T ជាច្រើនលើក — ចាប់ផ្តើមពីរបាយការណ៍ «Leukemia and Lymphoma» ខែមីនា ២០១៨ ដែលវាយតម្លៃ Kymriah និង Yescarta រួចបន្តវាយតម្លៃផលិតផលសម្រាប់ myeloma ក្នុងឆ្នាំបន្តបន្ទាប់។ ICER ប្រើគំរូ quality-adjusted life year (QALY) ដើម្បីវាស់ថាតើតម្លៃចាប់ផ្តើមលក់ស្របតាមអត្ថប្រយោជន៍គ្លីនិកបន្ថែមដែរឬទេ — ជាការវាយតម្លៃឯករាជ្យ ខុសពីការអះអាងផ្ទាល់របស់ក្រុមហ៊ុនផលិត។

នៅចក្រភពអង់គ្លេស NICE (National Institute for Health and Care Excellence) តាមរបៀបធម្មតារបស់ខ្លួន ដំបូងមិនណែនាំឲ្យផ្តល់មូលនិធិ NHS ជាទៀងទាត់ភ្លាមៗតាមតម្លៃបញ្ជីដើមឡើយ សម្រាប់ផលិតផល CAR-T មួយចំនួន — ផ្ទុយទៅវិញ បញ្ជូនអ្នកជំងឺឲ្យទទួលការគាំទ្រពី Cancer Drugs Fund ខណៈក្រុមហ៊ុនផលិត និង NICE ចរចាតម្លៃបញ្ចុះជាការសម្ងាត់ — មុននឹងផ្លាស់ប្តូរទៅជាការផ្តល់មូលនិធិទៀងទាត់ នៅពេលមានទិន្នន័យលទ្ធផលបន្ថែម និងតម្លៃចរចារួច — តាមគោលការណ៍ណែនាំដែល NICE ចុះផ្សាយជាសាធារណៈ។

គម្លាតលទ្ធភាពទទួលបាន J

ការសិក្សាបានចុះផ្សាយក្នុងទស្សនាវដ្តីវេជ្ជសាស្ត្រ (ដូចជា JAMA Oncology និង Blood Advances) បានរាយការណ៍ថា អត្រាទទួលការព្យាបាល CAR-T ជាក់ស្តែង ប្រែប្រួលទៅតាមកត្តាសង្គម-សេដ្ឋកិច្ច ពូជសាសន៍ និងចម្ងាយពីមណ្ឌលព្យាបាលបញ្ជាក់ — ជាការសិក្សាបែប observational (សង្កេត) មិនមែនការសាកល្បងចៃដន្យដែលបញ្ជាក់ពីមូលហេតុផ្ទាល់ទេ។ លទ្ធផលទាំងនេះគួរអានជាទិន្នន័យកម្រិតប្រជាជន មិនមែនការព្យាករណ៍សម្រាប់អ្នកជំងឺជាក់លាក់ណាមួយ។

ដូចបានលើកឡើងនៅផ្នែក E មណ្ឌលព្យាបាលដែលទទួលការបញ្ជាក់ REMS ត្រូវការហេដ្ឋារចនាសម្ព័ន្ធ-បុគ្គលិកឯកទេស ដូច្នេះមណ្ឌលទាំងនេះមានទំនោរប្រមូលផ្តុំនៅមជ្ឈមណ្ឌលមហារីកធំៗ-សាកលវិទ្យាល័យវេជ្ជសាស្ត្រ តាមរបាយការណ៍ព័ត៌មានឧស្សាហកម្ម — អ្នកជំងឺនៅឆ្ងាយពីមណ្ឌលទាំងនេះត្រូវទទួលបន្ទុកចំណាយធ្វើដំណើរ-ស្នាក់នៅបន្ថែម ក្រៅពីតម្លៃព្យាបាលខ្លួនឯង (ភ្ជាប់ពីផ្នែក G)។

សមត្ថភាពផលិតកម្មមានកម្រិត (ផ្នែក F) ក៏ត្រូវបានរាយការណ៍ថាបណ្តាលឲ្យមានការរង់ចាំបន្ថែមចំពោះអ្នកជំងឺមួយចំនួន ជាពិសេសក្នុងឆ្នាំដំបូងៗ តាមការចុះផ្សាយសារព័ត៌មានជំនួញ — ជាស្ថានភាពដែលក្រុមហ៊ុនរាយការណ៍ថាកំពុងកែលម្អតាមរយៈការពង្រីករោងចក្រ មិនមែនស្ថានភាពអចិន្ត្រៃយ៍ទេ។

• ការសិក្សាទាំងនេះបញ្ជាក់៖ មានគម្លាតលទ្ធភាពទទួលបានតាមកត្តាភូមិសាស្ត្រ-សេដ្ឋកិច្ចដែលរាយការណ៍ជាទៀងទាត់
• ការសិក្សាទាំងនេះមិនបញ្ជាក់៖ មូលហេតុពិតប្រាកដនៃគម្លាតនីមួយៗ ឬលទ្ធផលព្យាបាលចុងក្រោយសម្រាប់អ្នកជំងឺជាក់លាក់ណាមួយ

ការស្រាវជ្រាវអនាគត៖ CAR-T បែប «ត្រៀមរួច» ពីម្ចាស់ជំនួយ K

ដើម្បីដោះស្រាយឧបសគ្គផលិតកម្មនៅផ្នែក F-G អ្នកស្រាវជ្រាវ និងក្រុមហ៊ុនកំពុងអភិវឌ្ឍវិធីសាស្ត្រជំនួសហៅថា «allogeneic CAR-T» — យកកោសិកា T ពីម្ចាស់ជំនួយសុខភាពល្អ ជាជាងពីអ្នកជំងឺខ្លួនឯង រួចកែច្នៃហ្សែនបន្ថែម (ជាទូទៅតាមឧបករណ៍កែសម្រួលហ្សែនដូចជា CRISPR-Cas9 ឬ TALEN ពិពណ៌នាកម្រិតគោលគំនិតតែប៉ុណ្ណោះ) ដើម្បីកាត់បន្ថយហានិភ័យកោសិកាម្ចាស់ជំនួយវាយប្រហារខ្លួនអ្នកជំងឺ (graft-versus-host disease) និងជួយឲ្យកោសិកាគេចផុតពីប្រព័ន្ធភាពស៊ាំអ្នកជំងឺបានយូរគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីធ្វើការ។ គោលដៅដែលរាយការណ៍ គឺផលិតជាបាច់ធំទុកជាមុន («off-the-shelf») ខុសពីគំរូ autologous បច្ចុប្បន្នដែលផលិតម្តងមួយសម្រាប់អ្នកជំងឺម្នាក់ៗ (ផ្នែក F)។

ក្រុមហ៊ុនជាច្រើនកំពុងអភិវឌ្ឍគម្រោងសាកល្បងវិស័យនេះ៖ Allogene Therapeutics ជាមួយ cemacabtagene ansegedleucel (cema-cel) កំពុងសាកល្បងជំហាន ២ តាមគេហទំព័រផ្លូវការក្រុមហ៊ុន ដែលអះអាងថា កោសិកាមួយជុំផលិតអាចព្យាបាលអ្នកជំងឺបានលើសពី ១០០នាក់; CRISPR Therapeutics ជាមួយ zugocabtagene geleucel (កំណត់គោលដៅ CD19 allogeneic); និង Caribou Biosciences ជាមួយ CB-010 — ទាំងអស់នេះជាការអះអាង-គម្រោងរបស់ក្រុមហ៊ុនខ្លួនឯង មិនទាន់មានផលិតផលណាមួយទទួលការអនុម័តពី FDA ឬ EMA នៅឡើយទេ គិតត្រឹមពេលសរសេរអត្ថបទនេះ។

ជាឧទាហរណ៍នៃការតាមដានសុវត្ថិភាពយ៉ាងជិតស្និទ្ធ FDA បានដាក់ clinical hold លើការសាកល្បង allogeneic មួយចំនួនរបស់ Allogene ក្នុងឆ្នាំ ២០២១ បន្ទាប់ពីមានរបាយការណ៍ភាពមិនប្រក្រតីក្រូម៉ូសូម (chromosomal abnormality) ក្នុងអ្នកជំងឺម្នាក់ — មុននឹងលើក hold ក្រោយពិនិត្យឡើងវិញ តាមការចុះផ្សាយសារព័ត៌មានជំនួញនាពេលនោះ។ ព្រឹត្តិការណ៍នេះបង្ហាញថា វិធីសាស្ត្រ allogeneic នៅតែស្ថិតក្រោមការវាយតម្លៃសុវត្ថិភាពយ៉ាងសកម្ម — មិនមែនជម្រើសដែលបានបញ្ជាក់សុវត្ថិភាព-ប្រសិទ្ធភាពស្មើនឹង autologous រួចហើយឡើយ។

• ការអះអាងឧស្សាហកម្ម៖ Allogeneic CAR-T អាចដោះស្រាយឧបសគ្គផលិតកម្ម-តម្លៃទាំងស្រុង
• ស្ថានភាពបទបញ្ជាជាក់ស្តែង៖ គម្រោងទាំងអស់នៅតែក្នុងការសាកល្បងគ្លីនិកជំហាន ១/២ — គ្មានការអនុម័តពី FDA ឬ EMA នៅឡើយ

អត្ថបទពាក់ព័ន្ធ L

សំណួរញឹកញាប់ M